فعالیت‌های تنظیم کنندگی‏ سیستم ایمنی پلی‌ساکارید‏های جدا شده از جینسنگ قرمز کره‌ای

پلی‏‌ساکارید‏های جدا شده از پلی‏مرهایی هستند که از ریشه، ساقه، برگ‏‌ها، گل‏‌ها و میوه گیاه جینسنگ قرمز کره‌ای (Panax Ginseng) جداسازی و استخراج می‏‌شوند که توجه زیادی را به دلیل داشتن فعالیت‌‏های تعدیل کننده ایمنی به خود جلب کرده‏‌اند.

فعالیت‌‏های تنظیم کنندگی سیستم ایمنی به صورت آزمایشگاهی (in vitro) و مدل حیوانی (in vivo) مورد بررسی قرار گرفته‌‏اند. آنالیزهای آزمایشگاهی پلی‌‏ساکارید‏های جینسنگ نشان داد که عملکردهای تنظیم کنندگی ایمنی را عمدتاً از طریق فعال‏سازی ماکروفاژ‏ها، سلول‏‌های دندریت و سیستم‏‌های مکمل اعمال می‏‌کنند.

آزمایشات بر روی مدل حیوانی نیز نشان داد که پلی‌‏ساکارید‏های جینسنگ می‌‏توانند فعالیت شاخص‏‌های سیستم‏‌های ایمنی را افزایش داده و لنفوسیت‏‌ها را تحریک کنند.

اجزای گیرنده و مسیرهای متنوع سیگنالینگ سلول‏‌های ایمنی مورد بررسی قرار گرفته‌‏اند.

پلی‌ساکارید‏های جینسنگ دارای تاثیرات درمانی مفید زیادی از جمله فعالسازی یا افزایش پاسخ‌‏های ایمنی هستند که ممکن است در درمان سرطان، سپسیس، پوکی استخوان و دیگر شرایط مفید باشند.

پلی‌‏ساکارید‏‏های جینسنگ پتانسیل استفاده در توسعه عوامل درمان جدید یا ادجونت‏هایی با ویژگی‏‌های تعدیل ایمنی مفید را دارند.

مقدمه

Ginseng یک منبع اصلی داروهای طبیعی در سراسر تاریخ بشر بوده‏ است. جینسنگ‌های متداول  شامل  ginseng panax (با نام جینسنگ کره‌‏ای هم شناخته می‌‏شود)، quinquefolium Panax  (جینسنگ آمریکای شمالی)، Panax notoginseng (جینسنگ سانچی یا جینسنگ چینی)، Panax japonicas (جینسنگ ژاپنی یا جینسنگ بامبو).

ترکیبات شیمیایی گونه‌‏های جینسنگ شامل جینسنوزید‏ها، پلی‏‌ساکارید‏ها، پلی استالن‏‌ها، پروتئین‌‏ها، پپتید‏ها، آمینواسید‏ها، ارگانیک اسید‏ها، ویتامین‏‌ها، مولکول‏‌های محلول در چربی و دیگر ترکیبات هستند.

پلی‏‌ساکارید‏های جینسنگ فعالیت‏‌های بیولوژیک چندگانه شامل فعالیت‏‌های آنتی اکسیدانی، ضدقارچی، ضد سرطانی، ضد هایپر کلسمی، بازداری ازسمیت سلولی، تنظیم ایمنی میکروبیوتای روده، و فعالیت‏‌های آنتی سپتی‏سمی دارند.

در این بین فعالیت تعدیل ایمنی در گونه‏‌های جینسنگ توجه بیشتری را به خود جلب کرده است. به دلیل آنکه این فعالیت ارتباط تنگاتنگی با استخراج و روش جداسازی، ترکیبات مونوساکاریدی، وزن مولکولی و نوع پیوند مونوساکارید‏ها دارد.

بخش زیادی از فعالیت‏‌های درمانی پلی‏ساکارید‏های جین‏سنگ از گونه جینسنگ با تنظیم پاسخ‏های ایمنی مرتبط هستند.

ترکیب‌‏بندی و مشخصه‏‌های ساختاری

پلی ساکارید جینسنگ یک ترکیب پلی‏مری از زنجیره‌‏های مونوساکاریدی غنی از رزویدی‏های L-آربینوز، L-رامنوز، D-گالاکتوز، D-مانوز، D-گلوکورونیک اسید، D-گالاکتورونیک اسید، D-گزیلوز، D-گالاکتوز است که به وسیله پیوند‏های گلیکوزیدی متصل شده‌‏اند و ساختارهای ماکرومولکول پیچیده‏ای تشکیل داده‌‏اند. وزن مولکولی این ماکرومولکول‏‌ها از 3.9 تا 9.700 کیلو دالتون متنوع است. بیشتر پلی ساکاریدهای در ریشه‏‌ها یافت شده‏‌اند هرچند پلی‏‌ساکارید‏هایی از برگ، گل و میوه‌‏ها نیز استخراج شده‏‌اند. وزن مولکولی، ویژگی‌‏ها، اجزای مونوساکاریدی و ساختار پلی ساکاریدهای مختلف متفاوت است که در جدول قابل مشاهده است.

پلی‌ساکارید‏های جینسنگ به پلی‏ساکارید‏های خنثی و اسیدی تقسیم می‏‌شوند. پلی‏‌ساکارید‏های خنثی از دکستران و آرابینو‏گالاکتان و پلی‏ساکارید‏های اسیدی از رامنوز حاوی پکتین و هوموگالاکتورونان تشکیل شده‌‏اند.

پلی‌ساکارید‏های تعدیل کننده سیستم ایمنی ترکیباتی هستند که روی سیستم ایمنی تاثیر گذاشته، فرآیند‏های واکنش ویژه میزبان را تقویت می‏‌کنند. مطالعات مربوط به پلی‏ساکارید‏های تعدیل کننده سیستم ایمنی عمدتا روی گلوکان‏‌ها، پلی‏ساکارید‏های پکتیک و آرابینوگالاکتان‏‌ها متمرکز بوده‌‏اند.

فعالیت‏‌های تعدیل کننده سیستم ایمنی این پلی ساکارید‏ها تحت تاثیر منبع آن‏‌ها، وزن مولکولی، مونوساکارید‏های تشکیل دهنده، پیوند‏های گلیکوزیدی، گروه‏‌های عملکردی و ویژگی‏های انشعابی قرار می‏‌گیرد.

مثال‏‌هایی از تاثیرات بررسی شده پلی‏ساکارید‏ها روی سیستم ایمنی شامل القای تکثیر لنفوسیت‌‏ها، ارتقای تولید نیتریک اکساید و تحریک تکثیر لنفوسیت‏‌ها بوده‌‏اند.  همچنین مطالعات in vitro نشان داده‌‏اند که پلی‏ساکارید‏های جینسنگ ماکروفاژها را فعال می‌‏کند. ماکروفاژهای فعال شده بوسیله بوسیله پلی‏ساکارید‏های panax قادرند عوامل خارجی مانند میکروارگانیسم‌‏های عفونی و سلول‏‌های سرطانی را از طریق افزایش تولید  نیتریک‏اکساید و سیتوکین، تکثیر سلولی و فاگوسیتوزیس، خنثی کنند.

افزایش فعالیت فاگوزیتوزیس یک مشخصه قابل توجه فعالسازی ماکروفاژها و یک راه مهم برای افزایش فعالیت ایمونولوژیکال است. مطالعات زیادی پیشنهاد می‏‌دهند که پلی‏ساکارید‏های جینسنگ ماکروفاژها را با شناسایی گیرنده‏‌های سطحی که PRRS نامیده می‏‌شوند، فعال می‌‏کنند.

PRRS ماکروفاژی به طور گسترده گزارش شده‌ ‏اند. فعالسازی گیرنده‏‌های ماکروفاژی بوسیله پلی‏ساکارید‏های جینسنگ آبشاری از سیگنال‌‏های داخل سلولی را به راه می‌‏اندازند. در یک مثال از آن پلی ساکارید به PRRS ماکروفاژی متصل شده و به دنبال آن فسفریلاسیون سه پروتئین کیناز عمده فعال کننده میتوژن (JNK, ERK و P38 کیناز) را القا می‏‌کند که تولید NO و سیتوکین‏‌ها را تحریک می‏‌کند. در مورد مطالعه شده دیگری نوعی از پلی‏ساکارید جدا شده از جینسنگ کره‏‌ای قرمز، فاکتورهای نسخه‏‌برداری را القا کرده بنابراین تولید NO را افزایش می‌‏دهد.

القای بلوغ  DC بوسیله پلی‏‌ساکارید‏های جینسنگ

DC‏ها، سلول‌‏های ارائه دهنده آنتی‏ژن که سلول‏‌هایT native را تحریک کرده و پاسخ ایمنی را شروع می‏‌کنند، قادر به شناسایی، پردازش و presenting آنتی‏ژن‌‏ها به لنفوسیت‏‌هایT و بنابراین فعا‌لسازی پاسخ ایمنی هستند. پلی‏ساکارید‏های جینسنگ عملکرد ایمنی  DC‏ها را از طریق تشخیص مستقیم و اتصال گیرنده‏‌های DC تعدیل می‏‌کنند و یا از طریق مسیر‏های غیرمستقیم مانند تنظیم دیگر سلول‏‌های ایمنی اثرات سینرژیک اعمال می‏‌کنند که تمام سیستم ایمنی را تنظیم می‏‌کنند.

فعال‌سازی سیستم مکمل با استفاده از پلی‏ساکارید‏های جینسنگ

سیستم مکمل حاوی 9 جز C1-C9 است. فعال‌سازی سیستم مکمل نقش مهمی در عملکرد ایمنی بدن ایفا می‏‌کند مانند تنظیم عملکرد سیستم ایمنی و فرآیند‏های آسیب ‏شناسی ایمنی. مسیر کلاسیک از طریق یک کمپلکس ایمنی تشکیل شده بوسیله اتصال یک آنتی‏بادی برای آنتی‏ژن مربوط به آن و همچنین نیاز به فعالسازی C9,C4و C2 دارد. مسیر جایگزین با فعالسازی کلاسیک تفاوت می‏‌کند زیرا مستقیما بوسیله C3 فعال می‌‏شود.  فعال کننده‌‏های اصلی مسیر اتصال مانوز، میکروارگانیسم‏‌های حاوی N-گالاکتوز آمین یا مانوز هستند.

پلی‌‏ساکارید‏های جینسنگ فعالیت‏‌های تعدیل ایمنی در سیستم مکمل دارند و می‌‏توانند به عنوان تنظیم‏ کننده بالقوه در درمان بیماری‌‏های مرتبط با مکمل استفاده شوند.

فعالیت تعدیل ایمنی پلی‏ساکارید‏های جینسنگ در in vivo

فعالیت تعدیل ایمنی پلی‏ساکارید‏های جینسنگ تحت شرایط فیزیولوژیک متفاوت با شرایط in vitro است. طحال و تیموس نقش مهمی در سیستم ایمنی ایفا می‏‌کنند که به طور گسترده در مدل‌‏های موشی مطالعه شده است.

طحال بزرگترین ارگان ایمنی در بدن انسان است که لنفوسیت بخصوص لنفوسیت‏‌های B که آنتی‏بادی‌‏های ویژه را تولید می‌‏کند و در ایمنی هومورال نقش دارد را تولید می‌‏کند. شاخص‏‌های طحال و تیموس در وزن‏‌های مربوط به آن‏‌ها نسبت به وزن بدن تعریف می‌‏شوند. پلی‏ساکارید‏های مربوط به جینسنگ شاخص‌‏های طحال و تیموس در سیتوپلاسم را افزایش می‌‏دهند. مطالعات نشان داده که درمان بوسیله انواع متنوعی از پلی‏ساکارید‏های جینسنگ به طور قابل توجهی وزن ارگانل‏‌های ایمنی در موش‌‏ها را در رفتاری وابسته به غلظت افزایش می‏‌دهد. همچنین دیده شده که انواعی از این پلی‏ساکارید‏ها می‌‏توانند شاخص‏ کلیرانس را در موش سیستم ایمنی سرکوب شده و نرمال را افزایش دهند.

فعالسازی لنفوسیت‏‌های T/B بوسیله پلی‏ساکارید‏های جینسنگ

لنفوسیت‏‌ها سلول‏‌های افکتور کلیدی هستند که شامل یک قسمت حیاتی سیستم ایمنی پستانداران می‏‌شود. تکثیر لنفوسیت به عنوان شاخص ایمنی سلولی و هومورال در نظر گرفته می‏‌شود. سلول‏‌های T درگیر ایمنی سلولی و سلول‏‌های B در ایمنی هومورال نقش  ایفا می‌‏کنند. پلی‏‌ساکارید‏های  جینسنگ به وضوح تکثیر سلول‌‏های T و B القا شده بوسیله concanavalin A و لیپوپلی‏ساکارید‏ها را افزایش می‌‏دهند.

دیده شده که نوعی از این پلی‏سارید‏ها می‌‏توانند concanavalineA یا سلول القا شده بوسیله لیپوپلی‏ساکارید‏ها در موش‏‌های حامل تومور را القا کرده بنابراین ایمنی سلولی و هومورال و همچنین فعالیت ضدتوموری را افزایش دهد. پلی‏ساکارید‏های برگ جین‏سنگ همراه شده با ترکیبات دیگر، ترشح انواعی از سیتوکین‏‌ها را افزایش می‌دهد. اثرات سینرژیک پلی‏ساکارید‏ها در ترکیب با دارو‏ها با ارتقای پاسخ ایمنی به درمان وساطت می‏‌شود.

دیده شده که انواعی از پلی‏ساکارید‏ها درمقاومت علیه سرکوب سیستم ایمنی ایجاد شده به‏وسیله سیکلوفسفامید نقش دارد. همچنین پلی‏ساکارید‏های جینسنگ می‏تواند سطوح آنتی‏بادی‏‌ها و عملکرد ایمنی در موش را افزایش دهد.

فعال‌سازی سلول‏‌های NK بوسیله پلی‏ساکارید‏های جینسنگ

سلول‏‌ها NK لنفوسیت‏‌های غیراختصاصی هستند که برخلاف لنفوسیت‌‏های T و B در دفاع ضدتوموری و ضد‏ویروسی بدون حساسیت قبلی نقش دارند. سیتوکسیتی سلول‏‌های NK می‏‌تواند به طور موثری عملکرد ایمنی در بدن را منعکس کند. پلی‏‏ساکارید‏های جینسنگ به طور قابل توجهی سیتو‏توکسیتی سلول‌‏های NK را در یک رفتار وابسته به دوز افزایش می‏‌دهد و می‌‏تواند تا حدی فعالیت سلول‏‌های NK مهار شده بوسیله فلوروراسیل را بازیابی کند.

سیتوکین‏‌های تولید شده بوسیله سلول‌‏های NK قادر به وساطت عملکرد سیتوتوکسیک برای تعدیل پاسخ ایمنی هستند. ترکیب نوعی از پلی‏ساکارید‏ها و IFN  نوترکیب، سیتوتوکسیتی سلول NK علیه سلول‏‌های توموری را افزایش می‌‏دهد هرچند این پلی‏ساکارید به تنهایی تاثیری ندارد. سلول‏‌های NK در دفاع علیه عفونت ویروسی و تشکیل تومور و همچنین تنظیم سیستم ایمنی بدن درگیر هستند.

تعدیل ایمنی در روده بوسیله پلی‌‏ساکارید‏های جینسنگ

بافت لنفاوی مرتبط با روده یکی از اجزای اصلی ایمنی روده است که از تکه‏‌های کوچک peyer قرار گرفته در یک دیواره روده کوچک تشکیل شده است. پلی‏ساکارید‏های روده می‌‏تواند تکه‏‌های peyer را برای افزایش ایمنی روده‏ای تحریک کند. در مطالع‌ه‏ای آلفا آمیلاز و آمیلاز برای آنزیمولایز کردن KRG استفاده کردند. پلی‏ساکارید‏های تحریک‌‏کننده ایمنی که قابلیت تنظیم سیستم ایمنی از طریق تکه‏‌های peyer را دارند. در مقایسه با پلی‏ساکارید‏های غیر آنزیمی هضم شده، پلی‏ساکارید‏های هضم شده با آنزیم به طور مشهود فعالیت تعدیل ایمنی روده‏ای را بهبود می‌‏بخشد که به نظر می‏‌رسد به دلیل برداشتن پلی‏ساکارید‏های آمیلوئید باشد.

پتانسیل درمانی پلی‏ساکارید‏های جینسنگ

مطالعات پایه نشان دادند که پلی ‏ساکارید‏ها ویژگی‏‌های درمانی مفیدی از جمله تاثیرات شیمی محافظتی و ضد تومور نشان می‏‌دهند. همچنین فعالیت ضد مولتیپل‏اسکلروزیس، فعالیت تعدیل ایمنی، فعالیت ضد‏التهابی، فعالیت ضد‏‏سپسیس. پلی‏ساکارید‏های جینسنگ همچنین می‌‏توانند برای افزایش اثر داروهای شیمی ‏درمانی و کاهش اثرات جانبی آن‏‌ها استفاده شوند. پلی‌‎‏ساکارید APG می‌‏تواند به وضوح علائم و سرعت بازگشت EAE را کاهش دهد که اثرات مفیدی روی انواع متعدد EAE دارد.

درمان با پلی‏‌ساکارید WGPN به تنهایی به وضوح وزن نسبی طحال را در موش‌‏ها افزایش داده که پیشنهاد می‏‌دهد که به عنوان یک تقویت کننده ایمنی عمل می‏‌کند. WGPN در ترکیب با fluorouracil-5 فعالیت ضدتوموری سینرژیک دارد که می‏‌تواند عملکرد ایمنی را به دنبال آسیب 5fluorouracil- بازگردانی کند.  این نشان می‌‏دهد WGPN پتانسیل استفاده شدن به عنوان یک عامل کمکی برای شیمی‏ درمانی را دارد. پلی‌‏ساکارید‏ Ginsan فاگوسیتوز را افزایش می‏‌دهد، کلیرانس باکتری را بالا می‌‏برد، سنتز سیتوکین‌‏های التهابی و پاسخ ایمنی را کاهش داده، نهایتا حیوانات را از خطر مرگ سپسیس نجات می‏‌دهد.

در مطالعه دیگری نشان داده شده که پلی‏ساکارید RGAP پتانسیل عمل به عنوان یک عامل ایمنی درمانی برای بیماران با osteoporosis را دارد. پلی‏ساکارید GS-p یک ادجونت بالقوه است که واکنش‌‏های ایمنی سلولی و هومورال را افزایش داده و با توجه به آنکه به طور قابل توجهی تولید IgE را کاهش می‏‌دهد، ممکن است به عنوان یک ماده کمکی مفید باشد.

در موش‌‏های حامل LLC، پلی‏ساکارید GFP1 به طور موثری رشد تومور و متاستاز ریه را با فعالسازی عملکرد ایمنی مهار می‏‌کند. احتمال داده می‏‌شود پلی‎‏‌ساکارید GFP1  تولید سیتوکین‏‌ها را برای مهار التهاب القا کند که برای درمان بیماری‌‏های مرتبط با التهاب (مانند تومور و اترواسکلروزیس) می‌‏تواند موثر باشد. پلی‏ساکارید PJPS و داروهای ضدسرطان به صورت ترکیبی برای مهار اثرات سرکوب کننده میلو و سرکوب کننده ایمنی در شیمی ‏درمانی استفاده شدند که ممکن است خطر عفونت و اثرات نامطلوب استفاده از آنتی‏بیوتیک‏‌ها را کاهش داده بنابراین کاهش استرس فیزیولوژیک، استرس اختصاصی و بهبود زنده‌‏مانی در بیماران سرطانی را باعث شد.

با وجود همه مطالعات انجام شده، اطلاعات فعلی در مورد پلی‏ساکارید‏های متفاوت جدا شده از گونه‏‌های جینسنگ وابستگی ارتباط ساختار-فعالیت هنوز به طور کامل مشخص نشده است. همچنین تحقیقات چگونگی کنترل پلی‏ساکارید‏ها در طی فرآیند را نشان نمی‌‏دهد. در مورد ایمنی مخاط روده نیز نیاز به بررسی‏‌های بیشتری وجود دارد.