نقش کورکومین در بیماری‏‌های کبدی

بیماری‌های کبدی

بیماری‏‌های کبدی یکی از مهم‏ترین مشکلات سلامتی در سراسر جهان است. کبد یکی از مهمترین اعضای بدن است که نقش مهمی در پاکسازی خون از سموم و عفونت‌های ویروسی و باکتریایی، و همچنین سلامتی فرد بازی می‌کند. در کشو‏ر‏های توسعه یافته، تغذیه بیش از حد (دریافت کالری مازاد) و سوء‏مصرف الکل دو عامل اصلی ایجاد بیماری‏‌های کبدی است، در حالی‏که بیماری‏‌های عفونی به ویژه ویروس‌‏ها و انگل‏‌ها، عامل اصلی ایجاد کننده بیماری‏‌های کبدی در کشورهای در حال توسعه مانند بسیاری از کشورهای آفریقایی و آسیایی شناخته می‏‌شوند.

در بیماری‌های کبدی دو اصطلاح بسیار پرکاربرد وجود دارد:

1- فیبروز کبدی: فیبروز اولین مرحله از زخم کبد است که طی آن بافت سالم کبد فرد دچار التهاب و زخم می‌شود.

2- سیروز کبدی: به زخم و التهاب شدید کبد گفته می‌شود. سیروز کبدی مرحله پیشرفته‌تر فیبروز کبدی است.

فیبروز کبدی (اولین مرحله از زخم کبد) و متعاقب آن سیروز کبدی (التهاب شدید کبد) پیامدهای آسیب مزمن کبدی هستند که به دلایل مختلف از جمله عفونت ویروسی، استرس اکسیداتیو، استرس سمی (مانند مواد مخدر و الکل) و آسیب متابولیک به وجود می‌آید. میزان مرگ و میر ناشی از بیماری‏‌های کبدی در سراسر جهان نه تنها رو به کاهش نبوده بلکه در حال افزایش است. ویروس هپاتیت سی (HCV) و ویروس هپاتیت بی (HBV) شایع‌‏ترین عوامل زمینه‏ای در ایجاد سیروز کبدی مرتبط با عفونت هستند.

پس از بهبود علائم عفونت ویروسی، اطلاعات کمی در مورد تکامل بیماری کبد وجود دارد. بهبود کامل فیبروز کبدی احتمالاً دست نیافتنی است.

کورکومین یک ترکیب موجود در زردچوبه است که عامل اصلی مسئول فعالیت‏‌های زیستی زردچوبه است. از جمله اثرات آن شامل تاثیرات آنتی‏اکسیدانی، ضد‏التهابی و توانایی تعدیل چندین مکانیسم سیگنال دهی است.

دسترسی زیستی کورکومین

کورکومین به دلیل خواص آنتی‏‌اکسیدانی، ضد‏التهابی و ضد‏توموری، مورد توجه قرار دارد. کورکومین دارای حلالیت ضعیفی در آب است و متابولیسم سریعی در کبد و روده‏‏ دارد که موجب دفع سریع آن می‌شود. علاوه براین، بسیار ناپایدار بوده به سرعت در pH فیزیولوژیکی هیدرولیز می‏‌شود.

کورکومین و آسیب کبدی

فعال شدن سلول‏‌های ستاره‌‏ای کبدی (HSCs) بدون در نظر گرفتن علت، موجب پیشرفت فیبروز کبد می‌شود. در نتیجه مهار این سلول‌ها باعث جلوگیری از پیشرف فیبروز و متعاقب آن کاهش آسیب کبدی می‌شود. در ادامه به مکانیسم‌های مختلفی که کورکومین از فعال شدن سلول‏‌های ستاره‏ای کبدی جلوگیری کرده و یا آن را مهار می‌کند می‌پردازیم.

مطالعات بر روی مدل‌های حیوانی نشان داد که این فرآیند از روی مکانیسم‌های مختلفی انجام می‌شود. یکی از عوامل فعال شدن سلول‌های ستاره‌ای کبد افزایش میزان قند خون یا گلوگز داخل سلولی است. مشخص گردیده است که کورکومین در محیط برون تنی (in vitro) در جلوگیری از فعال شدن سلول‏‌های ستاره‌‏ای کبدی در افراد مبتلا به دیابت موثر است. کورکومین اثرات ضد دیابتی دارد می‏تواند به عنوان هدفی ارزشمند برای دیابت در نظر گرفته شود.

همچنین، کورکومین منجر به جلوگیری از انتقال غشایی و همچنین سرکوب بیان ژن ناقل-2 گلوکز می‌گردد و در نتیجه منجر به کاهش سطح گلوکز در داخل سلول‏‌های ستاره‌ای کبدی‏ می‏‌شود. کورکومین همچنین با مهار زنجیره‌های مرتبط با انتقال گلوگز، مسیر تبدیل گلوکز به مولکول گلوکز-6 فسفات را افزایش می‌دهد که در اثر آن، سطح گلوکز در سلول‏‌های ستاره‌ای کبدی کاهش می‌یابد و از خروج به گلوکز به خارج سلول نیز جلوگیری می‌نماید.

همچنین گزارش شده که کورکومین خاصیت ضد گلیکاسیون دارد. گلیکاسیون به اتصال یک قند به یک پروتئین یا مولکول چربی می‌گویند. محصولات نهایی گلیکاسیون پیشرفته (AGEs) ترکیباتی هستند که توسط واکنش‌های اکسیداتیو و غیراکسیداتیو بین پروتئین‏ها و/یا لیپیدها و کربوهیدرات‏‌ها، تشکیل می‏‌شوند. تولید آن‏ها توسط  عواملی مانند هیپرگلیسمی، افزایش سن، نارسایی مزمن کلیه و دیابت افزایش می‏‌یابد. تجمع این مواد در بافت‏‌ها و خون، منجر به التهاب و فیبروز کبدی می‏‌شود. عوامل آنتی‌‏اکسیدان از رسوب این مواد در بافت‏‌ها جلوگیری می‌کنند و در فعال‌سازی سلول‌های ستاره‌ای کبدی نقش دارند.

متابولیسم لیپید عامل دیگری است که در فعال‌سازی سلول‌‏های ستاره‌ای کبدی نقش دارد و به نظر می‏‌رسد کورکومین در مهار این مسیر موثر باشد. استئاتوهپاتیت مرحله پیشرفته بیماری کبد چرب غیر الکلی (NAFLD) است. مطالعات مختلف نشان دادند که مصرف کورکومین موجب بهبود قابل توجهی در متابولیسم لیپید و تاخیر در پیشرفت فیبروز کبدی در مدل‌های حیوانی آزمایشگاهی مبتلا به استئاتوهپاتیت شده است.

کاهش ظرفیت ذخیره‌سازی لیپید و قطرات چربی درون سلولی یکی از عواملی است که موجب فعال شدن سلول‌های ستاره‌ای کبد می‌شود. مطالعات اثر کورکومین را در افزایش تجمع چربی درون سلولی در سلول‏‌های ستاره‏‌ای کبد از طریق القای ژن‏‌های مرتبط با لیپوژنز نشان می‏‌دهند که منجر به جلوگیری از فعال‏سازی سلول‏‌های ستاره‏‌ای کبدی می‏‌شود.  لیپوژنز به عنوان سنتز اسیدهای چرب از پیش‌سازهای غیر لیپیدی تعریف می‌شود.

کورکومین همچنین با افزایش پروتئین‏‌های خارج سلولی در بافت کبد، در مراحل دیگر فیبروژنز نقش دارد. این رسوب توسط عمل گروهی از آنزیم‌ها تنظیم می‌‏شود و هنگامی که این تعادل در اثر فعال شدن بیش از اندازه سلول‌‏های ستاره‌‏ای کبدی شکسته شود، فیبروز کبدی رخ می‌‏دهد.

بیماری کبد چرب غیر الکلی

بیماری کبد چرب غیر‏الکلی شایع‏‌ترین بیماری مزمن کبدی می‌باشد که مرتبط با چاقی، دیابت، دیس لیپیدمی (اختلال چربی خون) و مقاومت به انسولین است. این عوامل ایجاد کننده کبد چرب در بسیاری از کشورها از جمله ایران بسیار شایع است. از این رو بیماری کبد چرب غیر الکلی به یک نگرانی بهداشت عمومی با شیوع تخمینی 6-35٪ در میان بزرگسالان در سراسر جهان تبدیل شده است. استئاتوز کبدی هنگامی است که مولکول‌های تری‏‌گلیسیرید در داخل بیش از 5٪ از سلول‏‌های کبدی انباشته شده باشد.

بنابراین، با اصلاحاتی در رژیم غذایی و سبک زندگی به عنوان اولین قدم درمانی می‌توان از بیماری کبد چرب غیر‏الکلی یا پیشرفت آن به استئاتوهپاتیت غیر الکلی جلوگیری کرد. با این حال، اکثر بیماران از رعایت آن با تغییرات موثر در سبک زندگی کوتاهی می‏‌کنند. نشان داده شده است که بیماری کبد چرب غیر‏الکلی در فیبروز و سیروز کبد شدیداً تکامل می‌یابد.

تا به امروز، داروی اختصاصی در مارکت دارویی قادر به معکوس کردن موثر استئاتوز کبد یا کند کردن روند پیشرفت بیماری کبد چرب غیر‏الکلی موجود نبوده است. بنابراین، علاقه زیادی برای یافتن درمان‏‌های ایمن و اثربخش برای این مسئله مهم بالینی وجود دارد.

محصولات طبیعی به دلیل ایمنی و اثرات درمانی مختلف همواره مورد توجه و علاقه بوده‏‌اند. با توجه به نقش حفاظتی احتمالی کورکومین بر روی کبد و اثر مفید آن بر اختلالات کبدیی در بیماران مبتلا به کبد چرب از جمله چاقی، اختلال چربی و افزایش گلوکز ناشتا، این ترکیب به عنوان یک عامل درمانی بالقوه در بیماری کبد چرب غیر‏الکلی در نظر گرفته شده است.

در سال‏‌های اخیر، مطالعات بسیاری مکانیسم اثر درمانی کورکومین (و مشتقات آن) بر روی کبد چرب را در مدل‌های حیوانی مبتلا به آن، نشان داده است.

در یک مدل موشی مبتلا به کبد چرب غیر‏الکلی، یک آنالوگ کورکومین برای اثر بالقوه محافظت کبدی مورد بررسی قرار گرفت. مدت مطالعه 4 هفته بود. نتایج مطالعه کننده نشان داد که در گروهی که آنالوگ کورکومین برای آن‏ها مورد استفاده قرار گرفته بود، میزان آنزیم‌‏های آسپارتات آمینوترانسفراز (AST)، آلانین آمینوترانسفراز (ALT) و نشانگرهای التهابی (IL-6 و TNF-α) به طور قابل توجهی پایین‏تر از گروه کنترل بود.

همچنین در یک مطالعه دیگر که به مدت 8 هفته بر روی اثر درمانی کورکومین بر روی بهبود پارامترهای چربی و آنزیم کبدی سرم خونی موش‌های مبتلا به کبد چرب صورت گرفت، دیده شد که مصرف کورکومین باعث بهبود سطح تری‌گلیسیرید، کلسترول تامه، آلانین آمینوترانسفراز و شاخص هموستاز سرم خونی شد.

در اولین مطالعه بالینی بر روی اثر درمانی کورکومین بر روی کبد چرب غیر الکلی، مشاهده شد که سطح سرمی کلسترول تام، کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL)، تری گلیسیرید، کلسترول لیپوپروتئین غیر چگالی بالا و همچنین اسید اوریک به طور قابل توجهی در گروه مصرف کننده کورکومین کاهش یافت. در این مطالعه داوطلبین روزانه 1000 میلی‌گرم کورکومین را به مدت 8 هفته مصرف نمودند.

در یک مطالعه‌ای که در سال 2016 بر روی 80 داوطلب انجام شد دیده شد که مصرف روزانه 500 میلی‌گرم کورکومین به مدت 8 هفته موجب بهبود شاخص‌های خونی افراد مبتلا به کبد چرب شد. در این مطالعه کلسترول تام، LDL-C، HDL-C، تری گلیسیرید، شاخص توده بدنی (BMI)، وزن بدن، آنزیم‏‌های آسپارتات آمینوترانسفراز و آلانین آمینوترانسفراز، هموگلوبین A1C (HbA1c) بطور معناداری در قیاس با گروه دارونما کاهش یافت که نشان‌دهنده بهبود علائم کبد چرب می‌باشد.

علاوه بر این، یک مطالعه بالینی که در سال 2017 بر روی ۸۷ داوطلب انجام شد این داده‌ها را تأیید کرد. پس از 8 هفته مصرف کورکومین (با دوز روزانه 1 گرم)، کاهش شاخص توده بدنی، اندازه دور کمر، و همچنین آنزیم‌های کبدی ALT و AST بطورقابل توجهی بهبود یافت. نتایج سونوگرافی از کبد نیز نشان داد که گرید چربی کبدی نیز در اثر مصرف کورکومین کاهش یافت.

در یک مطالعه بالینی 8 هفته‌ای بر روی 117 فرد مبتلا به سندرم متابولیک که مکمل حاوی کورکومینوئید (با دوز روزانه 1 گرم) و پیپرین (با دوز روزانه 10 میلی گرم) مصرف نمودند مشاهده گشت که وضعیت اکسیداتیو و التهابی بیماران به طور قابل توجهی بهبود یافت. به طور ویژه، بهبودی در فعالیت‌های سوپراکسید دیسموتاز سرم و کاهش غلظت مالون دی‌آلدئید و پروتئین واکنش‌گر C مشاهده شد که نشان‌دهنده افزایش توان آنتی‌اکسیدانی بدن می‌باشد. این نتایج با مطالعات قبلی مطابقت دارد.

جلوگیری از تکثیر ویروس هپاتیت C

تحقیقات علمی نشان داده است که القای بیان ژن هم-اکسیژناز 1 (HO-1) و مهار PI3K-AKT تا حدی تکثیر ویروس هپاتیت C را مهار می‌کند. کورکومین باعث افزایش بیان ژن HO-1 می‌گردد که پروتئین تولید شده از این ژن، پتانسیل درمانی خوبی برای تنظیم هموستاز در چندین بیماری دارد. هموستاز (homeostasis) به پایداری شرایط و سیستم بدن در طول زمان گفته می‌شود. علاوه بر این، HO-1 از تکثیر ویروس هپاتیت C جلوگیری می‌کند.

همچنین کورکومین می تواند بر مسیر ورود ویروس به سلول تأثیر بگذارد و هیچ گونه فعالیتی در برابر تکثیر یا مونتاژ/انتشار ذرات عفونی ندارد. به عبارت دیگر، کورکومین فعالیت خود را مستقیماً از طریق مختل کردن توانایی ویروس برای ورود به سلول هدف انجام می‌‏دهد. این عملکرد مرتبط به خاصیت آبگریزی کورکومین است که در این پدیده، کورکومین در میان لیپیدهای غشای ویروس وارد شده، سفتی آن افزایش یافته و در نتیجه از پیوند غشای ویروس با غشای سلول میزبان جلوگیری می‌کند.

کورکومین و سرطان هپاتوسلولار (HCC)

سرطان هپاتوسلولار (سرطان اولیه کبد) مرتبط به ایجاد سرطان در بافت کبد توسط خود سلول‌های کبدی است و از سرطان ثانویه کبدی که در ارتباط با سلول‌های سرطانی ایجاد شده در بافت‌های دیگر که به کبد مهاجرت کرده‌اند (متاستاز) و ایجاد یک توده سرطانی جدید در بافت کبد می‌کند، متمایز است. یکی از اولین مطالعاتی که شواهدی در مورد نقش کورکومین در جلوگیری از سرطان هپاتوسلولار ارائه می‌‏داد، در سال 1997 انجام شد. این بررسی‏ نشان داد که کورکومین، سرطان القا شده بوسیله آفلاتوکسین B1 (نوعی سم قارچی جهش‌‏زا که در بروز سرطان کبد نقش مهمی دارد) را مهار می‏‌کنند. این مطالعه نشان می‌‏دهد که کورکومین باعث مهار سرطان هپاتوسلولار در موش‏‌ها می‎‏‌شود.

سرطان هپاتوسلولار کبدی

همچنین کورکومین مهاجرت و تهاجم رده سلولی سرطان هپاتوسلولار انسانی را که از نوع بسیار تهاجمی است را کاهش می‌دهد. نتایج آزمایشات بر روی مدل حیوانی نیز این نتایج را تایید نموده است. مصرف کورکومین در موش‌های ماده نقش محافظتی در مدل‌های سرطان هپاتوسلولار دارد. آنها نشان دادند که تجویز کورکومین می‌تواند سرعت رشد سرطان هپاتوسلولار را در هپاتوم آسیت یوشیدا (Yoshida ascites hepatoma) در موش‌ها را کاهش دهد، حتی بدون اینکه تأثیری بر کاهش حجم تومور داشته باشد، بنابراین تأثیر احتمالی کورکومین بر آپوپتوز سلولی را حذف می‌کند.

اثرات کورکومین در ترکیب با عوامل شیمی درمانی استاندارد نیز در شرایط آزمایشگاهی بررسی شده است. در یک مطالعه جالب، دکتر نوتربارتولا در دانشگاه پالرمو ایتالیا نشان داد که ترکیب کورکومین با سیس پلاتین و دوکسوروبیسین (عوامل شیمی درمانی) باعث هم افزایی در مهار رشد سلول‌های سرطانی شدند.

در یک مطالعه آزمایشگاهی، مصرف همزمان داروی شیمی درمانی سورافنیب (sorafenib) و کورکومین ارزیابی شد. این محققین اثرات ضد تکثیر سورافنیب، کورکومین و مخلوط فیزیکی سورافنیب با نانوذرات کورکومین آنها را بر روی سلول‌های سرطانی اندازه‌گیری کردند. نتایج نشان داد که مخلوط فیزیکی سورافنیب با نانوذرات کورکومین دارای اثرات ضد تکثیر قابل توجهی را در مقایسه با سورافنیب و کورکومین (به ترتیب 6.0 و 1.5 برابر کاهش نرخ رشد تومور) داشت.

در همین مطالعه، فعالیت‌های ضد تکثیری و ضد رگ‌زایی مخلوط فیزیکی سورافنیب با نانوذرات کورکومین در داخل بدن با اندازه‌گیری‌های ایمونوهیستوشیمی تعیین شد. تصاویر گرفته شده نشان می‌دهند که عروق جدید در بخش‌های تومور از گروه‌های کنترل، سورافنیب و کورکومین شناسایی شده است، اما به سختی در گروه تحت درمان با مخلوط فیزیکی سورافنیب با نانوذرات کورکومین شناسایی شده است، که نشان دهنده توانایی بالاتر ضد رگ‌زایی این مخلوط نسبت به سایر رژیم‌های شیمی‌درمانی است.

جمع‌‏بندی

عوامل متعددی از جمله بیماری‏‌های متابولیکی، عفونی و خود ایمنی وجود دارند که می‏‌توانند منجر به التهاب مزمن کبد شده، فیبروز و سیروز کبدی ایجاد کنند. با وجود در دسترس بودن درمان‏‌های خاص برای بیماری‏‌های کبدی مختلف، در حال حاضر داروی شیمیایی خاصی برای بهبود فیبروز و سیروز کبدی تایید نشده است.

علاقه به دار‏وهای ضد فیبروتیک یا عوامل پیشگیری کننده اخیراً به دلیل در دسترس بودن کلاس جدید داروهای آنتی‏‌ویروس بر ضد ویروس هپاتیت C افزایش یافته است. در حالی که اثربخشی بالینی این داروهای کاملاً جدید به طور گسترده در ریشه کنی عفونت ویروس هپاتیت C  نشان داده شده است، اطلاعات کمی در مورد اثرات آنها بر فیبروز کبدی وجود دارد و احتمالاً بهبود بافتی قابل توجه سیروز با عوامل ضد ویروسی امکان‏‌پذیر نیست.

کورکومین یک ترکیب طبیعی است که به راحتی از زردچوبه قابل استخراج است و به طور گسترده در رژیم‌های غذایی کشورهای خاورمیانه استفاده می‌شود. مطالعات متعددی نقش کورکومین در تعدیل بسیاری از مکانیسم‌های زیستی دخیل در آسیب کبدی را کشف کرده‌‏اند. نتایج این مطالعات کورکومین را به عنوان یک گیاه دارویی امیدوارکننده در درمان هپاتیت مزمن، فیبروز و سیروز کبدی معرفی کرده‌اند.

نویسنده: دکتر شهره رحیمی
ویرایش: دکتر علیرضا ولی‌زاده

مرجع مقاله:
The role of curcumin in liver diseases