سرطان روده بزرگ: شیوع، مرگ و میر، بقا و عوامل خطر

سرطان روده بزرگ، سومین سرطان شایع در دنیا می‌­باشد و میزان بروز آن در کشورهای در حال توسعه به طور پیوسته در حال افزایش است. متاسفانه در اغلب اوقات، در مراجل اولیه ممکن است شما علائم اختصاصی را تجربه نکنید و سرطان روده با اختلالاتی مثل سندروم روده تجریک‌پذیر (IBS)، بیماری التهابی روده (IBD) و یا هموروئید اشتباه گرفته شود. اگر شما هرگونه تغییری در مدفوع خود مشاهده کردید، از جمله اسهال یا یبوست (دفع کمتر از 3 بار در هفته) ناگهانی، مدفوع خونی یا سیاه، نازک‌شدن مدفوع و خون‌ریزی از مقعد، در اسرع وقت به پزشک متخصص گوارش مراجعه فرمایید.

سرطان روده بزرگ یک نوع آدنوکارسینوم روده بزرگ (Colorectal Adenocarcinoma) است که منشاء آن معمولاً از سلول­‌های غده­ای (glandular cells) و اپیتلیال (epithelial cells) است. آدنوم کارسینوما یک دسته بندی براساس منشاء شکل‌گیری سرطان است که از سلول­‌های غده­ای و اپیتلیال مشتق می‌شود.

سرطان زمانی ایجاد می‌شود که سلول‌های خاصی از اپیتلیوم دچار مجموعه‌ای از جهش‌های ژنتیکی یا اپی ژنتیکی ‌شوند که به آنها یک مزیت انتخابی می‌دهد. با افزایش غیر طبیعی تکثیر و افزایش قدرت بقا، این سلول باعث ایجاد ورم خوش خیم بافت غده‌ای (آدنوم) می‌شوند که ممکن است در طول دهه‌ها به سرطان تبدیل شود و متاستاز (مهاجرت سلول‌های سرطانی به بافت‌ها و اندام‌های دیگر) کند.

سرطان روده ممکن است منجر به زردی چشم و پوست (Jaundice)، انسداد روده، بزرگ‌شدن کبد و مشکلات تنفسی شود.

در کشور ما به طور متوسط سالانه 13 تا 15 هزار نفر به سرطان روده بزرگ مبتلا می‌شوند. تشخیص زودهنگام سرطان با استفاده از غربالگری‌های معمول و یا آزمایش DNA، جراحی‌های کم‌تهاجم مانند لاپاراسکوپی، استفاده از سامانه‌های دارورسانی هدفمند و ایمونوتراپی از روش‌های موجود در تشخیص و درمان این توع سرطان است. در ادامه بیشتر به این موارد خواهیم پرداخت.

عملکرد اصلی روده بزرگ بازجذب آب، مواد معدنی و مواد مغذی باقی مانده در کیموس (غذای نیمه گوارش یافته از معده به روده بزرگ) می­باشد. روده بزرگ حاوی میکروفلورهای متنوعی است که می­تواند نشاسته و پروتئین­های باقی‌مانده را تجزیه کند. به منظور تسهیل جذب، اپیتلیوم گوارشی به عنوان یک محور عمل می‌­کند که غدد روده باریک، پرزها، سلول­‌های بنیادی، کولون و سلول­های پیش­ساز در پایین این محور قرار دارند و وظیفه این سلول‌های پرتوان خود نوسازی است.

به منظور تسهیل جذب، اپیتلیوم گوارشی به عنوان یک محور عمودی کریپت (غار) و پرزها سازماندهی شده‌اند (شکل 1). سلول‌های بنیادی کولون و سلول‌های پیش ساز در پایین کریپت قرار دارند. این سلول‌های پرتوان در بازسازی آسیب‌های بافت کولون عمل می‌کنند.

سلول­‌های پیش ساز به سلول­‌های اپیتلیوم تخصصی تمایز پیدا می‌­کنند و بعد از آن به خارج کریپت و بالای پرزها مهاجرت می‌کنند. این سلو‌ل‌­های اپیتلیال تمایز یافته بعد از حدود 14 روز به نوک پرزها رسیده  و دچار آپوپتوز (مرگ سلولی برنامه­ریزی شده) می‌­شوند و با مدفوع حذف می­‌شوند.

سرطان روده بزرگ در واقع شامل یک گروه بسیار ناهمگن از بیماری­‌ها هستند که توسط طیف وسیعی از عوامل جهش‌زا و جهش‌ها هدایت می‌­شوند. از آنجایی که همه سرطان‌های روده بزرگ جهش‌­های محرک مشابهی ندارند، طراحی یک درمان مولکولی جامع دشوار بوده است. در موارد تشخیص زودهنگام، جراحی راه اصلی درمان است، اما در موارد پیشرفته سرطان جراحی دیگر موثر نیست، بطوریکه در حدود 25 درصد از تشخیص‌­ها پیشرفت بیماری مشاهده شده است. در این بیماران اثر بخشی شیمی­درمانی با مقاومت دارویی سریع و عود سرطان از بین می‌رود. درک قوی‌ الگوی توسعه سرطان روده بزرگ، عوامل خطر محیطی و ژنتیکی و تکامل مولکولی این بیماری می‌تواند محققان و پزشکان را برای پیشگیری و درمان این سرطان کشنده یاری نماید.

مراحل سرطان روده

علائم و نوع درمان سرطان روده به مرحله‌ای که سرطان در آن تشخیص داده می‌شود بستگی دارد. سرطان روده 5 مرحله دارد:

مرحله‌ 0 

این مرحله تحت عنوان کارسینوم در محل نیز شناخته می‌شود. در این مرحله، سلول‌های غیر طبیعی فقط در پوشش داخلی روده بزرگ یا رکتوم قرار دارند.

مرحله 1

سرطان به پوشش یا مخاط روده بزرگ یا رکتوم نفوذ کرده است و ممکن است در لایه عضلانی نیز رشد کرده باشد.  در این مرحله سرطان به غدد لنفاوی مجاور یا سایر قسمت‌های بدن سرایت نکرده است.

مرحله‌ 2

سرطان به دیواره‌ی روده‌ی بزرگ یا رکتوم و یا از طریق دیواره به بافت‌های مجاور گسترش یافته است اما هنوز غدد لنفاوی را تحت تاثیر قرار نداده است.

مرحله‌ 3

سرطان به غدد لنفاوی منتقل شده اما به سایر قسمت‌های بدن منتقل نشده است.

مرحله‌ 4

سرطان به سایر اندام‌های دور مانند کبد یا ریه‌ها گسترش یافته است.

در ادامه آخرین پیشرفت‌ها برای درمان سرطان روده بزرگ عنوان می‌شود.

تشخیص زود هنگام سرطان روده

به گفته‌ی انجمن سرطان آمریکا، میزان مرگ و میر ناشی از سرطان روده‌ی بزرگ، چندین دهه است که کاهش یافته است. علاوه بر داروها و روش‌های جدیدی که برای کمک به درمان سرطان روده‌ی بزرگ توسعه یافته‌اند، تشخیص زود هنگام بیماری نیز یکی از دلایل مهم کاهش مرگ و میر ناشی از این نوع سرطان است.

سرطان روده‌ی بزرگی که به سایر نقاط بدن گسترش یافته و در مراحل پایانی است، درمان بسیار سخت‌تری دارد. افراد مبتلا به سرطان روده در  مرحله 4، دارای نرخ بقای نسبی 5 ساله در حدود 14 درصد هستند، به این معنی که از هر 100 نفری که سرطان روده بزرگ در مرحله 4 دارند، 14 نفر پس از 5 سال هنوز زنده هستند. در سوی دیگر افراد مبتلا به سرطان در مرحله 1، نرخ بقای نسبی 5 ساله در حدود 90 درصد دارند. امروزه تعدادی آزمایش وجود دارند که می‌تواند به تشخیص علائم اولیه سرطان روده بزرگ یا حتی استعداد ابتلا به آن کمک کند.

1- غربالگری‌های معمول

غربالگری‌های معمول در تشخیص سرطان روده بزرگ در مراحل اولیه بسیار مهم است. انواع تست های غربالگری عبارتند از:

• کولونوسکوپی مجازی
• سیگموئیدوسکوپی انعطاف‌پذیر
• آزمایش خون مخفی در مدفوع
• تست ایمونوشیمیایی مدفوع (FIT)
• کولونوسکوپی

به‌طور کلی، اگر در معرض خطر متوسط ابتلای به سرطان کولون هستید، توصیه می‌شود که غربالگری سرطان روده بزرگ را از 50 سالگی شروع کنید. اما اگر سابقه خانوادگی سرطان روده بزرگ یا سایر علائمی را دارید که نشان‌دهنده‌ی خطر بالای ابتلا به سرطان روده است، ممکن است پزشک غربالگری‌های مکرر را از سنین پایین‌تر توصیه کند. می‌توانید با پزشک خود در مورد زمان شروع غربالگری سرطان روده بزرگ صحبت کنید. اگر سرطان زود تشخیص داده شود، احتمال بیشتری برای توقف رشد سرطان قبل از رسیدن به بخش‌های دیگر بدن وجود دارد.

2- آزمایش DNA

حدود 5 تا 10 درصد از موارد سرطان روده بزرگ نتیجه یک جهش ژنتیکی است که از والدین به فرزندان منتقل می‌شود. آزمایش DNA می‌تواند به پزشکان کمک کند تا بفهمند آیا شما در معرض خطر بالاتری برای ابتلا به سرطان روده بزرگ هستید یا خیر. در این آزمایش از خون، پولیپ یا در صورتی‌که فرد مبتلای به سرطان باشد از تومور، نمونه‌برداری می‌شود.

جراحی کم‌تهاجم

تکنیک‌های جراحی برای درمان سرطان کولون در چند دهه اخیر به تکامل خود ادامه داده‌اند، زیرا جراحان روش‌های جدیدی را توسعه داده‌اند و اطلاعات بیشتری در مورد مواردی که باید برداشته شوند، به‌دست آورده‌اند. به‌عنوان مثال، تحقیقات نشان می‌دهد که برداشتن غدد لنفاوی کافی در طول جراحی سرطان روده‌ی بزرگ به افزایش احتمال موفقیت آمیز بودن عمل کمک می‌کند.

 پیشرفت‌های اخیر در جراحی کم تهاجمی برای برداشتن پولیپ یا بافت سرطانی باعث شده است که بیماران درد کمتر و دوره نقاهت کوتاه‌تری را تجربه کنند، در حالی‌که جراحان از دقت بیشتری بهره می‌برند. لاپاراسکوپی یکی از این نوع پیشرفت‌ها است که طی آن جراج چند برش کوچک در شکم ایجاد می‌کند و یک دوربین و ابزار جراحی را به محل مورد نظر وارد می‌کند.

درمان هدفمند

در سال‌های اخیر، درمان‌های هدفمند همراه با شیمی درمانی یا به جای آن مورد استفاده قرار گرفته است. بر خلاف داروهای شیمی درمانی که هم بافت سرطانی و هم بافت سالم اطراف را از بین می‌برند، داروهای هدفمند فقط سلول‌های سرطانی را از بین می‌برند. داروهای هدفمند معمولا برای درمان افراد مبتلا به سرطان روده‌‌ی پیشرفته استفاده می‌شوند. محققان هنوز در حال مطالعه و انجام پژوهش بر روی سامانه‌های دارورسانی هدفمند هستند. این داروها برای همه‌ی افراد اثر یکسان ندارند و به‌خوبی عمل نمی‌کنند. همچنین این دسته از داروها معمولا گران هستند و می‌توانند مجموعه‌ای از عوارض جانبی را به‌همراه داشته باشند.

ایمونوتراپی (ایمنی درمانی)

شاید جدیدترین نوآوری در درمان سرطان روده بزرگ، ایمونوتراپی باشد که از سیستم ایمنی بدن فرد برای مبارزه با سرطان استفاده می‌شود. به‌عنوان مثال، واکسن سرطان روده بزرگ برای تقویت پاسخ سیستم ایمنی به سرطان در حال توسعه است. بیشتر روش‌های ایمنی درمانی برای سرطان روده بزرگ هنوز در مرحله آزمایش‌های بالینی هستند.

اﭘﻴﺪﻣﻴﻮﻟﻮژی

طبق آخرین گزارش GLOBOCAN  در سال 2018، سرطان روده بزرگ چهارمین سرطان در جهان است در حالی که سرطان راست روده یا (مقعد) هشتمین مورد است. روی هم رفته، سرطان‌های روده بزرگ سومین شکل از تشخیص سرطان‌های شایع در جهان هستند که 11 درصد از شیوع کل سرطان‌ها را شامل می‌شود. سرطان روده بزرگ در 10 کشور از 191 کشور در سراسر جهان، بیشترین سرطان تشخیص داده شده در بین مردان است در حالی که در هیچ کشوری سرطان روده بزرگ به عنوان شایع‌ترین سرطان در بین زنان تشخیص داده شده است. سرطان روده بزرگ در بین مردان بیشتر از زنان است و در کشورهای توسعه یافته نسبت به کشورهای در حال توسعه 3 تا 4 برابر بیشتر شایع است. نرخ بروز استاندارد شده سنی (جهانی) در هر 100000 سرطان روده بزرگ در هر دو جنس 19.7 در مردان و در زنان 3/16 درصد است.

کشورهای توسعه یافته در معرض بالاترین خطر ابتلا به کولون و سرطان راست روده هستند. برای سرطان روده بزرگ اروپای جنوبی، استرالیا، نیوزیلند و شمال اروپا و مناطق با بیشترین میزان بروز برای سرطان راست روده مناطق اروپای شرقی، استرالیا/نیوزیلند و آسیای شرقی می­‌باشد. کشوری که بیشترین بروز سرطان روده بزرگ را در هر 10000 نفر جمعیت دارد، مجارستان (70.6) در میان مردان و نروژ (29.3) در میان زنان است. در ژاپن، کره جنوبی، عربستان، عمان، یمن، امارات، بحرین، قطر، کویت و اسلواکی بیشترین سرطان تشخیص داده شده سرطان روده بزرگ در بین مردان است درحالی که تمام مناطق آفریقا، و همچنین جنوب آسیا، کمترین میزان بروز هر دو سرطان را بین هر دو جنس دارد.

به طور کلی، بروز سرطان روده بزرگ بر اساس منطقه با اختلاف تا هشت برابر بین کشورها بسیار متغیر است، بطوریکه در کشورهایی که در حال گذر از یک تحول بزرگ توسعه‌ای هستند، نرخ بروز بیماری تمایل به افزایش یکنواخت با افزایش HDI (شاخص توسعه انسانی) دارد که نشان دهنده یک رابطه علت و معلولی است.

نرخ بروز بیماری در بین افراد یک ملت نیز می­‌تواند اختلاف زیادی داشته باشد، بطوریکه در ایالات متحده در در مناطق آلاسکا نسبت به کسانی که در ایالات جنوب غربی هستند، شیوع سرطان روده بزرگ تقریباً سه برابر بیشتر بود. عواملی که به این اختلاف کمک می‌کنند، نابرابری در دسترسی به غربالگری‌ها و رفتار می‌­باشد.

مرگ و میر در سرطان روده بزرگ (زمان مرگ سرطان روده)

سرطان روده بزرگ با حدود 881000 مرگ تخمین زده شده برای سال 2018، دومین سرطان کشنده جهان بود در حالی که سرطان راست روده با 551000 مرگ پیش بینی شده برای سال 2018 پنجمین سرطان کشنده بود که 5.8 درصد از همه مرگ‌های ناشی از سرطان را در برگرفت. این در حالی است که سرطان رکتوم (راست روده)، با 310000 مرگ درصد، که 3.2 از کل مرگ و میر ناشی از سرطان را تشکیل می‌دهد، دهمین سرطان مرگبار است. خطر تجمیعی مرگ ناشی از سرطان روده بزرگ، در سن0 تا 74 سال در میان مردان 0.66٪ و در میان زنان 0.44 است در حالی که ریسک ابتلا به سرطان راست روده در مردان 0.46 درصد و در زنان 0.26 درصد است. نرخ مرگ و میر استاندارد شده (جهانی) به ازای هر100000 سرطان روده بزرگ در هر دو جنس 8.9 است.

سرطان روده بزرگ کشنده‌ترین سرطان مردان در بین سه کشور عربستان سعودی، عمان و امارات متحده عربی (که همگی دارای سرطان روده بزرگ به عنوان بیشترین سرطان هستند) و کشنده‌ترین سرطان در میان زنان در پنج کشورها الجزایر بلاروس، ژاپن، اسپانیا و پرتغال می­باشد. بالاترین میزان مرگ و میر سرطان روده بزرگ به ازای هر 10000 نفر جمعیت مجارستان (31.2) در میان مردان و (14.8) در میان مردان است. مرگ و میر ناشی از سرطان روده بزرگ با وضعیت رشد یک کشور – با اختلاف کمتری از بروز این بیماری- متفاوت است (تفاوت 2 تا 3 برابری بین HDI پایین و بالا). مرگ و میر استاندارد شده سنی 12.8 از 100000 در میان مردان در کشورهای HDI بالا و 5.7 از 100000 در کشورهای با HDI پایین است. همین میزان در بین زنان 8.5 و 3.8 است .

روند بیماری سرطان روده بزرگ

رابطه بین روند بروز سرطان روده بزرگ و مرگ و میر در کشورها را می‌توان به سه دسته کلی مجزا تقسیم کرد: دسته اول که از کشورهای با شاخص توسعه انسانی (HDI) متوسط مانند برزیل، روسیه، چین، آمریکای لاتین، فیلیپین و بالتیک تشکیل شده است و در دهه گذشته شاهد افزایش هم در بروز و هم مرگ و میر این بیماری بوده است. این کشورها در حال سپری نمودن یک دوره گذار اقتصادی هستند که احتمالاً دلیل افزایش در بروز سرطان روده بزرگ بوده است. دسته دوم، شامل کشورهای با HDI بالا مانند کانادا، ایالات متحده دانمارک و سنگاپور می­باشد که افزایش ابتلا اما کاهش مرگ و میر به دلیل بهبود گزینه‌های درمانی مشاهده شد. در نهایت، دسته سوم کشورهای با بالاترین HDI مانند ایالات متحده، ایسلند، ژاپن و فرانسه که به دلیل موفقیت در پیشگیری و درمان، شاهد کاهش مرگ و میر و ابتلا به این بیماری بوده‌اند.

در ایالات متحده در حالی که در افراد بالای 50 سال کاهش ابتلا به سرطان روده بزرگ در گذشته مشاهده شده است اما نرخ ابتلا به بیماری در  افراد 20 تا 49 ساله افزایش یافت،  بطوریکه نرخ ابتلا به سرطان روده بزرگ برای سنین 20 تا 49 سال 9.3 در هر 100000  نفر در 1975 تا 13.7 در هر 100000 در سال 2015 افزایش یافت. نرخ  ابتلا در گروه‌های سنی 50 سال و بالاتر با درصد تغییر 47.31 درصد به طور پیوسته کاهش یافته است و با کاهش قابل توجه در گروه سنی 75+ سال نرخ مرگ و میر به طور کلی کاهش یافته است. پیش بینی می­شود که مرز جهانی ابتلا به سرطان روده بزرگ تا سال 2030 با 60 درصد افزایش به بیش از 2.2 میلیون مورد جدید و 1.1 میلیون مرگ و میر سالانه برشد. فرض بر این است که این افزایش بیماری حاصل تغییرات محیطی مانند سبک زندگی بی تحرک، چاقی بیشتر، غذای فرآوری شده، مصرف الکل و گوشت و طول عمر طولانی­تر می­باشد.

بقاء

علی‌رغم افزایش ابتلا به بیماری،  بهبود در روش­های درمان سرطان روده بزرگ منجر به کاهش مرگ و میر سرطان روده بزرگ در کشورهای دسته دوم و سوم شده است. برداشتن پولیپ­ها و سایر اقدامات تشخیص زودهنگام مانند کولونوسکوپی، سیگموئیدوسکوپی انعطاف‌پذیر، کولونوگرافی، توموگرافی کامپیوتری (CT)، ایمونوشیمی مدفوع و آزمایش خون مخفی مدفوع از جمله روش­های موثر در درمان بوده است. هرچند معرفی تست‌های غربالگری بهتر ممکن است در ابتدا نرخ ابتلاء به بیماری را به دلیل تشخیص مواردی که قبلا تشخیص داده نشده بودند افزایش داده باشد اما در دراز مدت به دلیل حذف پولیپ‌های پیش سرطانی یا متاستاز نشده، مرگ و میر را کاهش داده است.

تنوع در بقا یک ملت می­تواند وابسته به نژاد و شیوه زندگی باشد. در ایالات متحده، آمریکایی­های آفریقایی تبار و بومیان آمریکا و اقلیت­های محروم با دسترسی کمتر به مراقبت­های بهداشتی با کیفیت، غربالگری پیشگیرانه، مصرف غذاهای سالم، از بقای کمتری برخوردار بودند.

علت شناسی

سرطان روده بزرگ معمولاً با تکثیر سلول‌های اپیتلیال مخاطی غیر سرطانی شروع می­شود. این  افزایش رشدها به عنوان پولیپ شناخته می‌شوند و می­توانند به تدریج برای 10-20 سال قبل از سرطانی شدن رشد کنند. شایع‌ترین شکل آن آدنوم یا پولیپ است که از سلول‌های گرانولار منشأ می‌گیرد که وظیفه آن تولید مخاط است. اگرچه با بزرگتر شدن پولیپ، خطر ابتلا به سرطان افزایش می‌یابد، تنها حدود 10 درصد از تمام پولیپ‌ها به سرطان پیشرفته تبدیل می­شوند، سرطان تهاجمی ناشی از چنین پولیپ‌هایی 96 درصد از کل سرطان روده بزرگ‌ها را تشکیل می­دهد.

سرطان‌های درجا (In situ cancers) پلیپ‌هایی هستند که فقط در مخاط یا لایه داخلی روده بزرگ یا راست روده قرار دارند و هنوز از دیوار روده عبور نکرده‌اند. سرطان‌های منطقه‌ای آنهایی هستند که به غدد لنفاوی یا بافت‌های مجاور حمله کرده‌اند، در حالی که سرطان‌های دوردست سرطان‌هایی هستند که از طریق جریان خون به اندام‌های دوردست با بسترهای مویرگی، مانند ریه‌ها یا کبد، متاستاز داده‌اند.

انتخاب برخی از رژیم­های غذایی و سبک زندگی می­تواند منجر به التهاب روده  وتغییر میکرو فلور روده برای تقویت پاسخ ایمنی گردد و هر دوی اینها می­تواند رشد پولیپ و تبدیل آن به سرطان را تسهیل کند. به همین ترتیب، جهش‌های ارثی یا خود به خود در انکوژن‌ها و ژن‌های سرکوب‌کننده تومور می‌توانند موارد خاصی را ایجاد کنند. سلول های مخاطی دارای مزیت انتخابی هستند و باعث افزایش تکثیر و در نهایت سرطان‌زایی می­شوند. لذا اصلاح سبک زندگی، تست­های غربالگری و آزمایش ژنتیک در پیشگیری از سرطان روده بزرگ نویدبخش است.

عوامل خطر غیر قابل تغییر نژاد و قومیت

اختلاف بقاء در یک ملت می­تواند وابسته به نژاد و قومیت باشد به گونه­ای که در ایالات متحده،  میان آمریکایی­های آفریقایی تبار و بومیان آمریکا شیوع بیشتری از سرطان روده بزرگ مشاهده شد و از بقای کمتری در بین تمام مراحل سرطان روده بزرگ برخوردار بودند، درحالی که نرخ ابتلا و بقاء برای آمریکایی­های اسپانیایی تبار نیز مانند سفیدپوستان آمریکایی بود. قبل از اواسط دهه 1980، میزان سرطان روده بزرگ در سفیدپوستان و سیاه­پوستان مشابه بود اما از آن زمان از هم جدا شدند. نرخ سرطان روده بزرگ در هر 100000 در سال 1975 در سیاه پوستان 56.9 و در سفیدپوستان 60.2 بود. در حالی که در سال 2015 نرخ ابتلا در سیاه‌پوستان 44.7 و سفیدپوستان 36.2 بود. این اختلاف ابتلا احتمالاً به دلیل نابرابری در دسترسی به مراقبت­های بهداشتی با­کیفیت، غربالگری­های پیشگیرانه، غذاهای سالم، درآمد و آموزش نسبت به یک عامل ژنتیکی است. 

1- جنس 

در تمام سنین و تمام ملل مردان حدود 1.5 درصد شانس بیشتری برای ابتلا به سرطان روده بزرگ نسبت به زنان دارند. در مقایسه با مردان، زنان بیشتر مستعد ابتلا به سرطان روده بزرگ سمت راست هستند که با شکل تهاجمی‌تر نئوپلازی در مقایسه با سرطان کولون سمت چپ همراه است. نرخ بقای 5 ساله برای زنان بالای 70 سال سن در مقایسه با مردان کمتر بود.

2- سن

در ایالات متحده، افراد بالای 65 سال سه برابر بیشتر از افراد 50 تا 64 ساله و حدود 30 برابر بیشتر از افراد 25 تا 49 ساله در معرض ابتلا به سرطان روده بزرگ هستند. در حالی که میزان بروز این بیماری در دهه­های گذشته در میان افراد بالای 50 سال کاهش یافته است، نرخ ابتلا در افراد زیر 50 سال افزایش یافته است. محققان بر این باورند که این افزایش ابتلا ممکن است بازتابی از سبک زندگی بی­تحرک باشد و توصیه می­کنند که سن غربالگری را به 45 سال کاهش دهند تا موارد را در بزرگسالان جوان زودتر تشخیص دهند.

3- جهش‌های ارثی

سرطان‌های روده بزرگ ارثی 7-10 درصد از کل موارد را تشکیل می­دهند و شامل سرطان کولورکتال ارثی غیر پولیپوز (HNPCC)، و سندرم‌های پولیپوز آدنوماتوز (FAP و MAP) و هامارتوماتوز (PJS، JPS، PHTS) است. تا 30 درصد از بیماران سرطان روده بزرگ دارای سابقه خانوادگی نئوپلاسم (تومور) هستند، به این معنی که احتمالاً مستعد به جهش‌های زایا هستند که هنوز توسط محققان شناسایی نشده‌اند. افرادی که دارای بستگان درجه یک مبتلا به این بیماری هستند، 2 تا 4 برابر بیشتر در معرض خطر هستنداکثر سندرم‌های ارثی شایع از نوع سرطان کولورکتال غیر پولیپوز ارثی هستند اما تومورهای سرطانی روده که تحت تاثیر توارث ژنی هستند به دو دسته سندرم لینچ (Lynch syndrome ) و پولیپوز آدنوماتوز خانوادگی (FAP) تقسیم می­شوند. در سندرم لینچ برخلاف پولیپوز آدنوماتوز خانوادگی، معمولاً تعداد کمی پولیپ در روده وجود دارد که ممکن است در طول زمان سرطانی شوند. علت سندرم لینچ، یک ژنی است که  به علت جهش کارکرد صحیح خود را از دست داده است و  از والدین به فرزند ارث می‌رشد. این جهش ژن، موجب از بین رفتن کنترل تقسیم سلولی در مخاط روده شدهو در نتیجه، احتمال سرطان روده در فرد افزایش می­یابد. به دلیل  هزینه بالای شناسایی ژنتیکی، سابقه فامیلی همچنان یکی از نشانه­های آشکار این بیماری است. پولیپوز آدنوماتوز خانوادگی (FAP) دومین سندرم مستعد کننده شایع است، اگرچه کمتر از 1٪ از همه موارد را تشکیل می­دهد. بیماران مبتلا به FAP در سن 10-12 سالگی با هزاران پولیپ کولورکتال پیش سرطانی مواجه می­شوند. با شد آدنوم­ها ، شانس سرطان­زایی آنها نیز افزایش می­یابد، تا جایی که کسانی که FAP دارند تقریباً 100٪ خطر ابتلا به سرطان روده بزرگ در سن 40 سالگی را دارند. کسانی که FAP ضعیف شده دارند کمتر از 100 پولیپ ایجاد می­شود، اما خطر ابتلا به سرطان روده بزرگ در این افراد نیز  وجود دارد.

بیماری التهابی روده (IBD)

بیماران مبتلا به IBD مزمن دو برابر خطر ابتلا به سرطان روده بزرگ را دارند. IBD با التهاب در روده بزرگ در دوره­های طولانی مشخص می­شود. التهاب در مدت زمان طولانی در روده بزرگ منجر به آزادسازی غیرطبیعی سیتوکین­های رشد، اختلال در جریان خون، رادیکال­های آزاد متابولیک و سایر عواملی که مستعد سرطان­زایی هستند، می­شود. در یک مطالعه سوئدی روی 9405 بیمار، مشخص شد که خطر ابتلا به هر نوع سرطان، به ویژه سرطان­های دستگاه گوارش در دوران کودکی و بعد از آن در بیماران مبتلا به IBD در دوران کودکی، افزایش می­یابد.

کولیت روده یا کولیت اولسراتیو یک بیماری التهابی روده است که باعث التهاب و زخم­های طولانی مدت در دستگاه گوارش می‌شود. هرچند علت اولیه این بیماری ناشناخته است، اما رژیم غذایی، استرس و ورزش در تشدید بیماری موثر شناخته شدند. اعتقاد بر این است که کولیت زودرس یک اختلال خود ایمنی است که به دنبال عفونت ویروسی یا باکتریایی ایجاد می­شود و به عنوان یک جزء ارثی شناخته شده است. نتایج بررسی چندین  پژوهش نشان داد که کولیت روده خطر ابتلا به سرطان روده بزرگ را 2.4 برابر افزایش می‌دهد. تشخیص IBD در جنس مذکردر سنین جوانی با کولیت گسترده، خطر سرطان روده بزرگ را افزایش می­دهند.

بیماری کرون نیز یک بیماری خودایمنی و تا حدی ارثی از التهاب روده بزرگ است اما خود را با التهاب                با نفوذ عمیق­تر و فقدان زخم­های روده نشان می­دهد. هر دو نوع IBD درکشورهای توسعه یافته شایع­تر هستند و به نظر می­رسد با گذشت زمان شیوع آن افزایش می­یابد. به نظر می­رسد گسترش این بیماری دارای یک جزء محیطی یا رفتاری است و کسانی که کمترین تحصیلات و درآمد را دارند بیشتر دچار این بیماری می­شوند.

1- رادیوگرافی شکمی

بازماندگان تومورهای بدخیم دوران کودکی که رادیوگرافی شکمی دریافت کرده­اند به طور قابل توجهی در معرض خطر تومورهای بعدی دستگاه گوارش در بزرگسالی و در اکثر مواقع سرطان روده بزرگ هستند. افزایش خطر سرطان رکتوم در مردان مبتلا به سرطان پروستات که تحت پرتودرمانی قرار گرفتند در مقایسه با افرادی که تحت درمان با پرتو­درمانی قرار نگرفته بودند مرتبط بود.

2- فیبروز سیستیک

افزایش خطر سرطان روده بزرگ در بیماران فیبروز کیستیک دیده می­شود. در یک متاآنالیز از 6 پژوهش که بر روی نزدیک به 100 هزار بیمار انجام شده بود، مشاهده گشت که خطر ابتلا به سرطان روده بزرگ در بیماران مبتلا به فیبروز کیستیک 10 برابر بیشتر بود.

3- کوله سیستکتومی

کوله سیستکتومی روش جراحی برای برداشتن کیسه صفرا می­باشد که با افزایش خطر ابتلا به سرطان روده بزرگ و راست روده همراه است و قرار گرفتن روده در معرض صفرا به عنوان مکانیسم  زمینه­ای افزایش ابتلا فرض می­شود. بررسی 10 مطالعه نشان داد که خطر ابتلا به سرطان روده بزرگ در افرادی که تحت کوله سیستکتومی قرار گرفتند افزایش یافته است.

4- درمان عاری از آندروژن

 درمان محرومیت از آندروژن (Androgen deprivation therapy) به اختصار ADT یک درمان ضد هورمون و روشی شایع برای درمان سرطان پروستات است. در بیماران مبتلا به سرطان پروستات که تحت درمان محرومیت از آندروژن بودند خطر ابتلا به سرطان روده بزرگ بیشتر بود.

عوامل خطر قابل اصلاح ابتلا به سرطان روده

هم چاقی و هم کم تحرکی مهم‌ترین عامل رفتاری در ایجاد سرطان روده بزرگ هستند و احتمالاً اکثر تغییرات در میان مردم را توضیح می­‌دهد. مطالعات نشان داد که کسانی که به طور منظم فعالیت بدنی دارند 25 درصد کمتر شانس ابتلا به سرطان روده بزرگ را دارند.در حالی که افراد بی­تحرک تا 50 درصد بیشتر در معرض خطر ابتلا به  سرطان روده بزرگ هستند. عدم تحرک بدنی معمولاٌ منجر به چاقی می­شود که می­تواند میکرو فلور روده را تغییر دهد و باعث تحریک و التهاب اپیتلیوم روده بزرگ می­شود، در نتیجه سرطان­زایی را افزایش می­دهد. چاقی نیز به ایجاد سرطان در خارج از دستگاه گوارش کمک می­کند زیرا بافت چربی التهابی­ترین بافت در بین تمام بافت­ها است و سیتوکین­های تحریک­کننده تومور را در جریان خون آزاد می­کند.

 اضافه وزن بدن همچنین می­تواند فرآیندهای متابولیک را مختل کند و منجر به آزاد شدن بیشتر رادیکال­های اکسیژن آزاد جهش­زا شود. مشخص شده است که مردان چاق 50 درصد بیشتر در معرض خطر سرطان روده بزرگ و 20 درصد بیشتر در معرض خطر سرطان رکتوم قرار دارند (این اعداد برای زنان به ترتیب 20% و 10% می‌باشد). خطر اضافی ناشی از چاقی مستقل از خطر ناشی از عدم فعالیت بدنی است (یعنی این دو عامل خطر تجمعی هستند). یک متاآنالیز از 13 مطالعه نشان داد که افزایش وزن 5 کیلوگرمی با افزایش 3 درصدی خطر سرطان روده بزرگ همراه بود. چربی شکم به ویژه برای پیشرفت سرطان روده بزرگ و همچنین بیماری قلبی و سکته مغزی خطرناک است، بنابراین برای ارزیابی از دور کمر و شاخص BMI استفاده می­شود. افزایش چاقی و کم­تحرکی نه تنها مستعد ابتلا به نرخ­های بالاتر سرطان روده بزرگ است، احتمال بهبود بیماری و بقا را نیز کاهش می­دهد.

به نظر می­رسد افزایش چاقی و عدم تحرک بدنی در کشورهای توسعه یافته با شیوع سرطان روده بزرگ همبستگی دارد زیرا شیوع چاقی در آمریکا از 15٪ در سال 1979 به 39.8٪ در سال 2016 بیش از دو برابر شده است و 70 درصد از آمریکایی‌های امروزی دارای اضافه وزن یا چاقی هستند، با این حال، در بسیاری از کشورهای توسعه یافته، این نسبت رشد متوقف شده و حتی در حال کاهش است. کمپین‌های موثر علیه چاقی ممکن است به موفقیت­های اخیر در پیشگیری از سرطان روده بزرگ در کشورهای دسته سوم مانند ایسلند، ژاپن یا ایالات متحده کمک کند.

1- رژیم غذایی

رژیم غذایی می­تواند نقش نامطلوب یا محافظتی در ایجاد سرطان روده بزرگ ایفا کند. صرف نظر از چاقی رژیم غذایی تاثیر قابل توجهی بر میکروفلور روده بزرگ دارد که در آن تعداد باکتری­ها 10- 1 از سلول‌های میزبان بیشتر است. در حقیقت در بدن سالم، انواع بیشتری از سلول‌های باکتری­ها نسبت به سلول‌های انسانی وجود دارد که نشان‌دهنده تنوع میکرو فلور است.

غذاهای مختلف اثرات متفاوتی بر جمعیت میکرو فلور و التهاب روده دارند. گوشت قرمز و فرآوری شده خطر سرطان­های سرطان روده بزرگ، و همچنین معده و روده کوچک را افزایش می­دهد. 60 مطالعه متاآنالیز نشان داده است که مصرف گوشت قرمز و گوشت فرآوری شده خطر سرطان روده بزرگ را افزایش می­دهد. در حالی که گوشت قرمز، به ویژه گوشت قرمز تغذیه شده با غلات، سرشار از چربی و مواد التهابی مانند امگا 6 است، بخش عمده سرطان­زایی احتمالاً ناشی از پختن در دمای بالا، پخت و دود کردن گوشت است. در سال 2015، آژانس بین­المللی تحقیقات سرطان (IARC) گوشت فرآوری شده را به عنوان “سرطان­زا” و گوشت قرمز را به عنوان “احتمالا سرطان­زا” معرفی کرد که بیشتر به دلیل تأثیر آن بر خطر سرطان روده بزرگ بود. درحالی که کلسیم، فیبر، ویتامین D، میوه و همه سبزیجات اثر محافظتی در برابر سرطان روده بزرگ دارند.

 به نظر می­رسد مکمل فولات سرطان­زایی را مهار می­کند اما باعث رشد تومورهای موجود می­شود. این رابطه پیچیده باعث می‌شود که اکثر آژانس‌ها مصرف فولات را فقط برای افراد باردار یا دارای اختلال متابولیکی خاصی مانند جهش MTHFR که مستعد سطوح بالای هموسیستئین است توصیه کنند. فیبر رایج موجود در میوه‌ها، سبزیجات و غلات کامل به‌ویژه محافظت‌کننده هستند، زیرا زمان انتقال سریع‌تر مدفوع را افزایش می‌دهند و در نتیجه قرار گرفتن در معرض مواد سرطان‌زا را به حداقل می‌رسانند.

2- سیگار کشیدن

در سال 2009، IARC به این نتیجه رسید که سیگار کشیدن باعث سرطان روده بزرگ می­شود. سیگار مهمترین عامل قابل پیشگیری مرگ و میر ناشی از سرطان است که عمدتاً به دلیل تأثیر آن بر سرطان ریه است. با سیگار کشیدن، فرد مستعد ابتلا به سرطان رکتوم است و احتمال بیشتری برای ایجاد تومورهای مرتبط با ناهنجاری­های مولکولی وجود دارد. احتمالاً جهش‌زاهای موجود در دود تنباکو این جهش‌ها و سایر جهش‌های سرطان‌زا را ترویج می‌کنند.

3- الکل

مصرف متوسط تا سنگین الکل (بیش از یک وعده در روز) با افزایش خطر سرطان روده بزرگ همراه است. افرادی که 2 تا 3 بار در روز  الکل مصرف می­کنند 20 درصد خطر ابتلا به این بیماری را افزایش می‌دهند. درحالی که برای کسانی که بیش از سه بار در روز نوشیدنی می‌نوشند، این خطر به 40 درصد افزایش می­یابد. این ارتباط در مردان احتمالاً به دلیل تغییرات هورمونی مرتبط با متابولیسم الکل قوی­تر است، از طرفی مردان تمایل بیشتری به نوشیدن بیشتر دارند و میزان نوشیدنی را کمتر گزارش می­‌کنند.

4- داروها

استفاده طولانی مدت از داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی مانند آسپرین خطر ابتلا به سرطان روده بزرگ را کاهش می­دهند. به نظر می­رسد مصرف کنندگان آسپرین مبتلا به سرطان روده بزرگ نیز تومورهای تهاجمی کمتر و بقای بیشتری دارند.

 NSAID ها التهاب روده را کاهش می­دهند و در نتیجه بدن را در برابر سرطان روده بزرگها و همچنین سرطان­های معده و روده کوچک. محافظت می­کنند، با این حال، میزان فواید NSAID ها در این مورد مشخص نشده است و با خطر بیشتری برای خونریزی گوارشی و حمله قلبی همراه هستند، بنابراین برای پیشگیری از سرطان روده بزرگ در جمعیت عمومی توصیه نمی­شوند. با این وجود، گروه ویژه پیشگیرانه ایالات متحده، آسپرین با دوز پایین را برای افراد بالای50 سال با خطر ابتلا به بیماری­های قلبی عروقی، بیماری­های چشمی یا سرطان روده بزرگ توصیه می­کند.

سولینداک یک NSAID دیگر است که نتایج متناقضی در پیشگیری و درمان FAP به همراه داشته است. در مطالعه­ای برای اجتناب از خطر خونریزی و مسمومیت قلبی، سولینداک در ترکیب با مهارکننده اورنیتین دکربوکسیلاز دی فلورومتیل اورنیتین استفاده شده است که منجر به کاهش 92 درصدی آدنوم­های پیشرفته در بیماران بدون FAP می­شود. ترکیب بیشتر با یک استاتین (آتورواستاتین) که اثرات شیمیایی پیشگیری کننده در برابر سرطان روده بزرگ نشان می­دهد، کاهش 80-85٪ در تکثیر سرطان روده بزرگ در موش به همراه داشت.

استفاده ترکیبی از استاتین و آسپرین در یک مطالعه 5 ساله، کاهش62 درصدی خطر سرطان روده بزرگ را نشان داد که بسیار بیشتر از اثر هر دو دارو به تنهایی بود. علاوه بر این، این ترکیب نتوانست از پیشرفت در افراد مبتلا به آدنوم پیشرفته یا سرطان کولون جلوگیری کند. ارزیابی بالینی ترکیبی NSAID/ استاتین در ترکیب با یک عامل شیمی درمانی-پئوتیک هنوز در انسان انجام نشده است اما در مدل­های حیوانی امیدوارکننده بوده است.

مطالعات نشان می دهد که بیس فسفونات­های خوراکی (BPs) که در پیشگیری و درمان پوکی استخوان استفاده می­شود ممکن است خطر سرطان روده بزرگ را کاهش دهد. کسانی که به طور منظم از BP استفاده می­کردند شانس87/0 ابتلا به  سرطان روده بزرگ داشتند. بیس فسفونات­ها می­توانند پاسخ ایمنی به سرطان را تقویت کنند و از تهاجم و چسبندگی سلول­های تومور و در نتیجه پیشرفت کلی تومور جلوگیری کنند.

BP های حاوی نیتروژن از طریق مهار مسیر سنتز کلسترول، پرنیلاسیون پروتئین را مهار می­کنند که همچنین می­تواند رشد و متاستاز سلول­های سرطانی را مختل کند. علاوه بر کاهش خطر سرطان روده بزرگ ، BP ها همچنین با کاهش خطر سرطان سینه، همه سرطان­های دستگاه گوارش و متاستازهای استخوانی مرتبط هستند.

در تحقیقی مشاهده شده است مهارکننده­های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE-I) که در درمان فشار خون بالا استفاده می­شود خطر سرطان روده بزرگ را  نیز کاهش می­دهد. یک مطالعه بزرگ با بیماران مبتلا به فشار خون بالا، شانس ابتلا به سرطان روده بزرگ را با 1 سال قرار گرفتن در معرض ACE-I، برای آنها 0.84 و نسبت شانس 0.75 برای کسانی که 5 سال در معرض قرار گرفتن دارند. نشان داد، با این حال به نظر می­رسید که این مزایا پس از 5 سال درمان کاهش یابد.

تعداد افراد مبتلا به سرطان کولورکتال در جهان (براساس تعداد افراد شناسایی شده در هر 100000 نفر).

5- دیابت و مقاومت به انسولین

مشخص شده است که  افراد مبتلا به دیابت مستعد ابتلا به طیف وسیعی از سرطان­ها هستند. این افزایش به دلیل عوامل خطر مشترک مانند چاقی و سبک زندگی بی­تحرک می­باشد. دیابتی‌ها همچنین با سطوح غیرطبیعی قند خون بالا مواجه می‌شوند که می‌تواند با تسریع متابولیسم گلوکز، انتقال عامل سرطان‌زا به گلیکولیز (معروف به اثر واربورگ) را افزایش دهد. با این حال در کسانی که دیابت نوع 2 دارند، خطر ابتلا به این بیماریسرطان روده بزرگ حتی پس از تنظیم شاخص توده بدنی (BMI)، فعالیت بدنی و سایر عوامل مشترک افزایش می یابد.

 برخی از مطالعات نشان داده‌اند که متفورمین، دارویی که سطح گلوکز خون را در بیماران دیابتی کاهش می‌دهد، می‌تواند خطر سرطان روده بزرگ را نیز کاهش دهد، اگرچه کارآزمایی‌های دیگر هیچ ارتباطی پیدا نکرده‌اند. بروز دیابت و چاقی در کشورهای توسعه یافته همچنان در حال رشد است و بسیاری را به این حدس و گمان واداشت که این دو، عامل اصلی افزایش بروز سرطان روده بزرگ هستند. در پژوهشی در چین افزایش خطر سرطان روده بزرگ مرتبط با دیابت 27 درصد را گزارش کردند.

پیشگیری ابتلا به سرطان روده بزرگ

تغییرات و روند ابتلا به سرطان روده بزرگ نشان می­دهد که این بیماری دارای یک جزء رفتاری بزرگ است و پیشگیری موثر امکان­پذیر است. پیشرفت در غربالگری سرطان روده بزرگ باعث کاهش مرگ و میر در کشورهای توسعه یافته شده است. چندین روش توصیه شده برای غربالگری وجود دارد که همه آنها در صورت انجام مناسب، توانایی قابل توجهی برای بهبود بقا دارند. از جمله این غربالگری­ها می­توان به کولونوسکوپی هر 10 سال یا کولونوگرافی وتوموگرافی کامپیوتری (CTG)، اشاره کرد. تست‌های سالیانه مدفوع حساسیت در انواع مختلف نیز نسبتاً مؤثر و کمتر تهاجمی هستند.

اصلاح رژیم غذایی نیز می تواند ریسک ابتلا به سرطان روده بزرگ را بیشتر کاهش دهد. کلسیم و ویتامین D از مکمل‌ها، لبنیات کم چرب، فیبر میوه، سبزیجات، غلات کامل و آنتی اکسیدان­هایی موجود در میوه­ها و قهوه باعث کاهش خطر سرطان روده بزرگ شده است. سایر غذاهای بالقوه محافظت کننده شامل سیر، ماهی می­باشد. همچنین مکمل منیزیم، ویتامین B₆ و فولات درجلوگیری از تشکیل تومورها موثر است، اما ممکن است منجر به رشد تومورهای موجود شود، و بنابراین برای جمعیت توصیه نمی­شود.

در نهایت کاهش مصرف الکل، تنباکو و مصرف گوشت قرمز و فرآوری شده با هم می­تواند خطر سرطان روده بزرگ را بیش از 50٪ کاهش دهد. برخی از داروهایی که معمولاً برای شرایط دیگر تجویز می‌شوند، مانند NSAIDs، استاتین‌ها و بیس فسفونات‌ها فرد را در برابر سرطان روده بزرگ محافظت می‌کنند، به‌ویژه زمانی که به صورت ترکیبی استفاده شوند. این ترکیبات همچنین ممکن است درمان سرطان روده بزرگ را در ترکیب با عوامل شیمی درمانی تسهیل کنند، با این حال، به دلیل محدود بودن اطلاعات موجود و عوارض جانبی احتمالی، این داروها صرفاً برای پیشگیری از سرطان روده بزرگ به عموم مردم توصیه نمی­شود. افرادی که دارای استعداد ارثی نسبت به سرطان روده بزرگ هستند (شایع‌ترین آنها سندرم لینچ است) با انجام آزمایش ژنتیکی، اصلاح شیوه زندگی و داروهای پیشگیری کننده می­توانند ریسک ابتلا به بیماری را کاهش دهند.

نتیجه گیری

سرطان­های روده بزرگ و راست روده از جمله شایع­ترین و کشنده­ترین سرطان­ها هستند و ابتلای جهانی و مرگ و میر آنها احتمالاً در دهه­های آینده افزایش می­یابد. بروز سرطان روده بزرگ با گسترش رژیم غذایی نامناسب و سبک زندگی کم­تحرک در کشورهای توسعه ­یافته تشدید شده است. با این حال موفقیت در درمان و تشخیص زودهنگام باعث کاهش مرگ و میر ناشی از این بیماری در بین همه کشورهای با HDI (شاخص توسعه انسانی) بالا شده است و اصلاح سبک زندگی باعث کاهش بروز این بیماری شده است.

در کشورهای با بالاترین HDI جهش­های ارثی شناخته شده باعث 7 تا 10 درصد موارد (و احتمالاً بیشتر) می­شود که آگاهی و آزمایش بیشتر برای این شرایط می­تواند موجب بهبود و بقاء فرد شود. در نهایت، پرهیز از کم­تحرکی، چاقی، گوشت قرمز و فرآوری شده، الکل و سیگار، و مصرف بیشتر فیبر و برخی مکمل­ها و داروها بیشترین نوید را در زمینه جلوگیری از سرطان روده بزرگ در میان جمعیت عمومی در سراسر جهان دارد. سعی کنید در هفته، 5 روز و هر روز نیم ساعت ورزش کنید و وزن خود را متعادل نگه دارید. هر ورزشی ممکن است برای شما مناسب نباشد. بنابراین قبل از آن، با یک متخصص مشورت فرمایید.

نویسندگان: دکتر مهرنوش گرشاسبی و دکتر حسین علیپور

منبع

Epidemiology of colorectal cancer: incidence, mortality, survival, and risk factors

Gastroenterology Rev 2019; 14 (2): 89–103

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6791134/pdf/PG-14-34580.pdf

The Latest Advancements for Colon Cancer Treatment